Stacja kolejowa we Wrześni powstała pod koniec XIX wieku. Węzeł kolejowy w mieście był przed II wojną światową oraz po jej zakończeniu punktem o charakterze strategicznym. Świadczyć o tym może to, że 5 września 1939 hitlerowskie lotnictwo zbombardowało dworzec kolejowy i torowisko, na którym krzyżowały się linie zachód–wschód (Poznań–Warszawa) oraz północ–południe (Gdynia–Katowice). Po wojnie dworzec i torowisko odbudowano.
W latach 60. XX wieku budynek z czerwonej cegły został otynkowany i przemalowany na kolor beżowy. Dokonano również gruntownego remontu wnętrza budynku. Ostatni remont elewacji został wykonany w grudniu 2008.
W listopadzie 2011 zlikwidowano większość pociągów na linii Jarocin – Września – Gniezno, zostawiając tylko jedną parę. W wakacje 2012 po raz pierwszy w historii zawieszono ruch na tym odcinku linii kolejowej nr 281. We wrześniu przywrócono jedną parę, jednak wraz z nowym rozkładem jazdy z 9 grudnia 2012 Przewozy Regionalne całkowicie zawiesiły ruch pociągów, likwidując połączenie. Ruch pasażerski na tej linii został wznowiony w 2018.
Pierwotnie przez stację przebiegała linia kolejowa Warszawa Zachodnia – Poznań Główny – Kunowice. Obecnie linia kolejowa nr 3 mająca charakter tranzytowy znajduje się w odległości ok. 1,5 km na północ od stacji. Połączenia z nią zapewniają łącznice kolejowe nr 807 i 808.
Na przełomie 2015 i 2016 PKP PLK wyremontowała zabytkowe wiaty nad peronami oraz wymieniła tablice informacyjne oraz obiekty małej architektury.
Na stacji zatrzymują się wszystkie pociągi osobowe Kolei Wielkopolskich oraz pociągi TLK i IC PKP Intercity.