Pewnego dnia w domu w Kansas City na biurko Disneya wskoczyła mała mysz. Disney polubił ją i doszedł do wniosku, że mogłaby być bohaterką jego kreskówek. Specjalnie nie wyrzucił myszy z domu, wręcz przeciwnie - karmił ją i pozwolił żyć w klatce. Obserwował cały czas jej ruchy i przenosił wiele zachowań na papier. Rysunkową myszkę nazwał Mortimer, jednak przeciw temu imieniu zaprotestowała żona Disneya, Lilly, uważając, że jest zbyt ckliwe i poważne na postać z kreskówki. Postanowił więc nazwać mysz Miki - zdrobniale od imienia Michael. Imię Mortimer przejęła myszopodobna postać, która w kreskówce występuje jako główny rywal Mikiego w walce o względy Minnie.

Myszka Miki bardzo szybko zdobyła popularność i uznanie, a Walt Disney w 1932 roku został uhonorowany Oskarem za powołanie jej do życia. Co ciekawe, sam Disney użyczał głosu swojemu bohaterowi do połowy lat 40-tych. Pierwszy raz na ekranie Myszka Miki pojawiła się w filmie "Plane Crazy" z 15 maja 1928 r., a pierwszym dźwiękowym filmem o Myszce Miki był "Steamboat Willie".  Niemal od razu myszka zdobyła olbrzymia popularność.

Jak nie trudno zauważyć, Myszka Miki z lat 20. wyglądała zupełnie inaczej niż ta dzisiejsza. Dwie małe czarne kropki w miejscu oczu, patykowate nogi i łapki, spiczasta twarz, po 3 palce u rąk, ciało jak fasolka i nerwowe ruchy  - tak wyglądała na początku. Niektórzy twierdzili, że Walt Disney zrobił ją na swoje podobieństwo (rzeczywiście wiele cech anatomicznych i pantomimicznych miała wspólnych z jej twórcą). Nerwowe ruchy myszki wynikały  z niedoskonałości technicznych - ruch nie był płynny, przejścia do poszczególnych scen mechaniczne, obraz wyblakły. Jednak z każdym miesiącem animacja robiła postępy, Disney postanowił zwiększyć tempo produkcji, by zdystansować konkurencję.

Na jeden ruch Myszki Miki potrzebnych było 16 rysunków. W zespole rysowników panował hierarchia - na podstawie szkiców Disneya bardziej doświadczeni animatorzy rysowali najważniejsze ruchu postaci, a pozostali uzupełniali całość. Na 10-minutową kreskówkę składało się aż 14 tys. rysunków. Taka ilość na jeden film wymuszała krótki czas jednego odcinka.

W czasie swojej największej popularności w 1933 r. Myszka Miki dostała ponad 800 tys. listów od wielbiciel, najwięcej w całej historii światowego show biznesu. Pokonała nawet złote dziecko Hollywood - Shirley Temple, która po otrzymaniu Nagrody Specjalnej Akademii w 1935 r. otrzymała 730 tys. listów.