Założycielem parku był książę Hermann Ludwig Heinrich von Pückler-Muskau^[4] (1785–1871), który po licznych podróżach, w tym do Anglii, zachwycił się parkami krajobrazowymi. W 1811 roku odziedziczył po zmarłym ojcu posiadłość w Muskau. Na początku XIX wieku był to zamek z otaczającym go parkiem położonym nad Nysą^[5]. W 1815 roku pierwszego maja Pückler wydał list otwarty do mieszkańców Muskau, w którym prosił o pomoc w zakładaniu parku przypałacowego w stylu angielskim.

W latach 1815–1845 rezydencja rozrosła się w rozległe założenie parkowe w stylu krajobrazowym. Przemodelowano teren, wybudowano mosty przez Nysę, nasadzono tysiące drzew i krzewów. Całość została perfekcyjnie wpisana w naturalne wnętrze doliny rzeki. W realizacji tego projektu brali udział: Karl Friedrich Schinkel August Schirmer (malarz), John Adey Repton (angielski architekt) oraz Jacob Heinrich Rehder (ogrodnik)^[6]. Pogłębiający się kryzys finansowy spowodowany pracami na tak ogromną skalę oraz podróżami księcia zmusił go do sprzedaży majątku. Z koncepcji obejmującej ponad 700 ha, zrealizowano nieco ponad 250 ha.

W 1845 roku książę był zmuszony sprzedać posiadłość w Muskau i przenieść się z byłą żoną Lucie do Branitz koło Chociebuża, gdzie rozpoczął tworzenie kolejnego parku. Zmarł 4 lutego 1871 roku. Razem z Lucie został pochowany w usypanej piramidzie na jeziorze w parku w Branitz.

Kolejnym właścicielem Parku Mużakowskiego był książę Fryderyk Niderlandzki, który kontynuował prace związane z tworzeniem parku. Kazał przebudować i zmodernizować niektóre budowle. We wschodniej części parku powstało arboretum, w którym znajduje się prawie 3000 gatunków roślin drzewiastych i krzewiastych, które wykonał Eduard Petzold. Kolekcja zyskała miano najbardziej znaczącej w Niemczech. Prace trwały aż do śmierci księcia w 1881 roku.

W 1883 roku posiadłość przejęła rodzina von Arnim, która po odratowaniu funduszy Muskau kontynuowała dzieło swoich poprzedników. W latach 1886–1888 w miejscu, które Pückler przeznaczył na wzniesienie kaplicy grobowej powstało mauzoleum dla zmarłej tragicznie żony hrabiego von Arnim. W 1945 roku rodzina von Arnim została wysiedlona z Muskau.

W czasie wojny park i wiele budynków parkowych uległo zniszczeniu w tym główna rezydencja, Nowy Zamek. W centralnej kompozycji parku w pierwszych latach XX wieku ustawiono pomnik ku czci jego twórcy księcia Hermana von Pücklera. Podczas działań frontowych na Nysie Łużyckiej zostały wysadzone dwa historyczne mosty przez rzekę: Most Podwójny odbudowany w 2003 roku oraz Most Angielski, którego odbudowa zakończyła się w roku 2011. W tym samym roku zakończyła się renowacja Mostu Arkadowego w polskiej części parku.