Placówka zaczęła działać w dniu 1.09.1922 roku jako II Gimnazjum Męskie Związku Nauczycielskiego Polskiego Szkół Średnich. Siedzibą szkoły był wówczas budynek przy ul. Żurawiej 49 (własność I Gimnazjum ZNP Szkół Średnich). W 1926 roku szkoła przeniosła się na ul. Jasną 10.
W 1935 pani Oktawia Głowacka - wdowa po pisarzu - wyraziła zgodę na nadanie szkole imienia jej męża. Od tego czasu każdy uczeń poznawał twórczość patrona, a na egzaminie maturalnym obowiązkowe było pytanie na ten temat. W dniu śmierci patrona organizowano uroczystości szkolne.
Przy poparciu prezydenta Warszawy Stefana Starzyńskiego i dzięki ofiarności nauczycieli, którzy 10% pensji odkładali na fundusz budowy własnego gmachu szkolnego, w 1939 nabyto plac przy ul. Angorskiej na Saskiej Kępie.
Budowę nowego gmachu przerwał wybuch wojny. Prowadzono wówczas tajne komplety, w których do 1944 uczestniczyło 270 uczniów (67 matur). Do 1944 roku dyrektorem był Czesław Jędraszko.
W 1949 władze oświatowe powołały VI Szkołę Ogólnokształcącą TPD (11 klas) i rozpoczęto budowę gmachu przy ul. Zwycięzców (zakończoną w 1951). W 1956 rozwiązano szkoły TPD, a w 1960 liceum otrzymało ponownie imię Bolesława Prusa. Przed budynkiem stanął w 1984 pomnik patrona, autorstwa Stanisława Sikory (1984).