W 1562 roku Pyzdry zostały wyznaczone jako miejsce „okazywania” (przeglądów wojska) dla województwa kaliskiego. Od schyłku średniowiecza, do końca I Rzeczypospolitej, Pyzdry jako siedziba powiatu, były jednocześnie siedzibą sądów szlacheckich: ziemskiego i grodzkiego. W 1578 roku w mieście było 181 rzemieślników i przekupniów, w tym m.in.: 21 szewców, 16 krawców, 13 kuśnierzy, 13 kołodziejów i 20 szynkarzy. W podobnym okresie miało funkcjonować również 7 młynów wodnych.
XV i XVI wiek były okresem największej świetności miasta, jednak w 1655 roku miasto zajęły wojska szwedzkie. Rok później Pyzdry zostały zniszczone przez obozujący pod miastem korpus szwedzki generała Douglasa. W 1704 roku pod Pyzdrami stoczyły bitwę wojska stronników Leszczyńskiego i Augusta II. W 1707 roku epidemia wyludniła miasto. W 1768 roku wielki pożar, wywołany przez wojska carskie, ścigające oddział konfederatów barskich, zniszczył miasto. W 1776 roku została podpisana umowa pomiędzy burmistrzem Pyzdr Karolem Ogrodowiczem a Bogusławem Waberem miejscowym cieślą. Dotyczyła ona odbudowy miasta.